Medical Device Regulation: Geen goede klinische praktijken voor het overig klinisch onderzoek met medische hulpmiddelen (MDR artikel 82)?

Medical Device Regulation: Geen goede klinische praktijken voor het overig klinisch onderzoek met medische hulpmiddelen (MDR artikel 82)?

Met de komst van Verordening (EU) 2017/745 van het Europees Parlement en de Raad van 5 april betreffende medische hulpmiddelen, tot wijziging van Richtlijn 2001/83/EG, Verordening (EG) nr. 178/2002 en Verordening (EG) nr. 1223/2009, en tot intrekking van Richtlijnen 90/385/EEG en 93/42/EEG van de Raad, beter bekend als de Medical Device Regulation (MDR), kwam er ook meer aandacht voor goede klinische praktijken en de internationale norm ISO 14155 (Klinisch onderzoek van medische hulpmiddelen voor gebruik bij mensen — Goede klinische praktijkrichtlijnen (GCP)).

Op zich is er niets verkeerd aan méér aandacht voor goede klinische praktijken, maar in combinatie met de MDR levert dat ook een paar misverstanden op.

Een van die misverstanden betreft de veronderstelling dat onder de MDR al het klinisch onderzoek met medische hulpmiddelen in overeenstemming met goede klinische praktijken uitgevoerd moet worden. In deze blog post zet ik uiteen waarom dat alleen geldt voor klinisch onderzoek met medische hulpmiddelen dat valt onder MDR artikel 62 of 74 en niet voor het overig klinisch onderzoek dat onder artikel 82 valt.

Wilt u de uitleg overslaan en liever gelijk door naar de samenvatting? Klik hier.


Moet al het klinisch onderzoek met medische hulpmiddelen dat onder MDR valt in overeenstemming met de beginselen van goede klinische praktijken op het gebied van klinisch onderzoek van hulpmiddelen worden uitgevoerd?

Antwoord: Nee

Ik hoor weleens dat “de MDR zegt dat al het klinisch onderzoek met medische hulpmiddelen volgens goede klinische praktijken moet worden uitgevoerd“. Echter dat klopt niet helemaal. Wat ontbreekt is dat dat niet geldt voor het overig klinische onderzoek met medische hulpmiddelen dat valt onder MDR artikel 82.

Om te beginnen, de verplichting dat klinisch onderzoek met medische hulpmiddelen moet worden uitgevoerd in overeenstemming met “erkende ethische beginselen voor medisch onderzoek met mensen en de beginselen van goede klinische praktijken op het gebied van klinisch onderzoek van hulpmiddelen” komt voort uit een aantal in Bijlage XV (‘Klinisch onderzoek’) opgenomen voorwaarden.

Onderzoekers hebben toegang tot de technische en klinische gegevens betreffende het hulpmiddel. Personeel dat betrokken is bij de uitvoering van een onderzoek krijgt passende instructies en wordt goed opgeleid in het correcte gebruik van het hulpmiddel voor onderzoek, en wat betreft het plan voor klinisch onderzoek en goede klinische werkwijzen. Deze opleiding moet worden gecontroleerd en indien nodig georganiseerd door de opdrachtgever, en moet goed worden gedocumenteerd (Punt 2.7, Hoofdstuk I van Bijlage XV)

[Het plan voor klinisch onderzoek bevat onder meer een] Verklaring betreffende de naleving van de erkende ethische beginselen voor medisch onderzoek met mensen en de beginselen van goede klinische praktijken op het gebied van klinisch onderzoek van hulpmiddelen, alsook van de toepasselijke regelgevingsvereisten (Punt 3.12, Hoofdstuk II van Bijlage XV)

De opdrachtgever wijst een monitor aan die onafhankelijk is van de onderzoekslocatie en die ervoor moet zorgen dat het onderzoek wordt uitgevoerd overeenkomstig het plan voor klinisch onderzoek, de beginselen van goede klinische praktijken en deze verordening (Punt 4, Hoofdstuk III van Bijlage XV)

De opdrachtgever verstrekt bewijsmateriaal dat het onderzoek wordt uitgevoerd in overeenstemming met goede klinische praktijken, bijvoorbeeld door interne of externe inspectie (Punt 6, Hoofdstuk III van Bijlage XV)

Zowel klinisch onderzoek in het kader van conformiteitsdoeleinden (MDR artikel 62/74.2) als post-market clinical follow-up investigations (MDR artikel 74.1) moeten in overeenstemming met artikel 62, lid 4, onder m) voldoen aan de voorwaarden van Bijlage XV en op basis daarvan in overeenstemming met goede klinische praktijken te worden uitgevoerd. Echter doordat er in artikel 82, lid 1 géén verwijzing is opgenomen naar artikel 62, lid 4, onder m) behoeft deze categorie klinische onderzoeken niet te voldoen aan de voorwaarden uit Bijlage XV en dus ook niet te worden uitgevoerd in overeenstemming met goede klinische praktijken.

Artikel 82 ‘Vereisten voor andere klinische onderzoeken’

  1. Klinische onderzoeken die niet worden uitgevoerd in overeenstemming met één van de doelstellingen in artikel 62, lid 1, voldoen aan de bepalingen van artikel 62, leden 2 en 3, artikel 62, lid 4, onder b), c), d), f), h) en l), en artikel 62, lid 6.
  2. Teneinde de rechten, de veiligheid, de waardigheid en het welzijn van de proefpersonen en de wetenschappelijke en ethische integriteit van klinische onderzoeken die niet worden uitgevoerd in overeenstemming met één van de doelstellingen in artikel 62, lid 1, te beschermen, stelt elke lidstaat aanvullende vereisten voor dergelijke onderzoeken vast, naargelang van de betrokken lidstaat.

Maar hoeft het overige klinisch onderzoek met medische hulpmiddelen (artikel 82 MDR) dan helemaal niet te voldoen aan goede klinische praktijken?

Antwoord: dat is afhankelijk van de lidstaat of opdrachtgever

Zoals bepaald in MDR artikel 82, lid 2 dient de lidstaat aanvullende vereisten vast te stellen en kan zij er dus zelf voor kiezen om in haar wetgeving een verplichting op te nemen dat ook deze categorie van klinisch onderzoek met medische hulpmiddelen in overeenstemming met goede klinische praktijken uitgevoerd moet worden. Doet de lidstaat dat niet dan kan een opdrachtgever uit eigen beweging er voor kiezen om goede klinische praktijken aan te houden voor het overig klinisch onderzoek met medische hulpmiddelen dat onder MDR artikel 82 valt.

Ook niet in Nederland?

In Nederland zijn de aanvullende vereisten opgenomen in de Wet medisch-wetenschappelijk onderzoek met mensen (WMO). Na het van toepassing worden van de MDR op 26 mei 2021 bevat de WMO enkel de verplichting om geneesmiddelenonderzoek overeenkomstig goede klinische praktijken uit te voeren (WMO artikel 13b, lid 1). Voor al overige medisch-wetenschappelijk onderzoek dat onder de WMO valt is er geen soortgelijke bepaling opgenomen en geldt er ook vanuit de WMO geen verplichting om het klinisch onderzoek met medische hulpmiddelen dat onder artikel 82 van de MDR valt conform goede klinische praktijken uit te voeren.

Maar MDR overweging 64 dan?

In reactie op de uiting dat er vanuit de MDR en WMO geen verplichting geldt om het overige klinisch onderzoek met medische hulpmiddelen (MDR artikel 82) in overeenstemming met goede klinische praktijken uit te voeren wordt soms MDR overweging 64 ingebracht:

De bepalingen betreffende klinisch onderzoek moeten in overeenstemming zijn met de algemeen aanvaarde internationale richtsnoeren op dit gebied, zoals de internationale norm ISO 14155:2011 (Klinisch onderzoek van medische hulpmiddelen voor gebruik bij mensen — Goede klinische praktijkrichtlijnen (GCP)), zodat de resultaten van klinische onderzoeken binnen de Unie gemakkelijker als documentatie kunnen worden aanvaard buiten de Unie en de resultaten van de in overeenstemming met internationale richtsnoeren buiten de Unie gedane klinische onderzoeken gemakkelijker kunnen worden aanvaard binnen de Unie. Bovendien moeten de vereisten aansluiten op de recentste versie van de Verklaring van Helsinki van de World Medical Association betreffende de ethische beginselen voor medisch onderzoek met proefpersonen.

Vrij vertaald, de bepalingen (eg. artikelen) van de MDR moeten zodanig worden opgesteld dat deze verenigbaar zijn met algemeen aanvaarde internationale richtsnoeren zoals de internationale norm ISO 14155. Met een MDR die in lijn is met internationale richtsnoeren wordt het eenvoudiger de resultaten van klinisch onderzoek dat binnen de EU is uitgevoerd ook buiten de EU te accepteren en kunnen andersom de resultaten van onderzoek dat buiten de EU is uitgevoerd ook makkelijker binnen de EU worden geaccepteerd (mits uitgevoerd in overeenstemming met internationale richtsnoeren).

De MDR moet dus compatibel zijn maar overweging 64 kan niet worden opgevat als een verplichting klinisch onderzoek met medische hulpmiddelen in overeenstemming met goede klinische praktijken uit te voeren. Daar hebben we MDR Bijlage XV al voor.

Slot

Kortom, op basis van de hier genoemde punten ligt het mijn inziens voor de hand te concluderen dat vanuit de MDR alleen het klinisch onderzoek met medische hulpmiddelen dat aan de voorwaarden uit Bijlage XV moet voldoen conform goede klinische praktijken uitgevoerd moet worden. Omdat het overig klinisch onderzoek met medische hulpmiddelen dat valt onder MDR artikel 82 niet aan de voorwaarden uit Bijlage XV hoeft te voldoen behoeft deze categorie van klinisch onderzoek niet in overeenstemming met goede klinische praktijken uitgevoerd te worden, tenzij anders is bepaald in nationale wetgeving of door de opdrachtgever van het klinisch onderzoek.

De uitleg waarom kan worden samengevat en levert de onderstaande ‘take home bullet points’ op (pre-corona zou het een Powerpoint slide zijn geweest):

  • MDR Bijlage XV bevat de voorwaarden klinisch onderzoek met medische hulpmiddelen conform goede klinische praktijken uit te voeren;
  • MDR overweging 64 kan niet worden opgevat als een verplichting klinisch onderzoek met medische hulpmiddelen conform goede klinische praktijken uit te voeren;
  • MDR artikel 62/74 klinisch onderzoek met medische hulpmiddelen moet voldoen aan de voorwaarden uit Bijlage XV van de MDR en daarmee dus ook goede klinische praktijken aan te houden bij de uitvoering;
  • MDR artikel 82 klinisch onderzoek met medische hulpmiddelen hoeft niet te voldoen aan de voorwaarden uit Bijlage XV;
  • WMO bevat geen verplichting klinisch onderzoek met medische hulpmiddelen conform goede klinische praktijken uit te voeren;
  • Zowel de MDR als de WMO bevat géén verplichting om goede klinische praktijken te hanteren bij MDR artikel 82 klinisch onderzoek;
  • Bij geen wettelijke verplichting kunnen opdrachtgevers ook zelf goede klinische praktijken verplicht stellen.

Fouten maken is menselijk en mocht ik iets over het hoofd hebben gezien dan hoor ik dat natuurlijk graag!


Bronnen


Deze blog post kan worden gedownload als PDF-bestand via OSF:

Bontrop, V. (2021, July 31). Medical Device Regulation: Geen goede klinische praktijken voor het overig klinisch onderzoek met medische hulpmiddelen (MDR artikel 82)? OSF. https://doi.org/10.17605/OSF.IO/2PN7F

2 thoughts on “Medical Device Regulation: Geen goede klinische praktijken voor het overig klinisch onderzoek met medische hulpmiddelen (MDR artikel 82)?

  1. Mooi gestructureerd en duidelijk verhaal!
    Ik ben het echter niet helemaal met je eens: de MDR heeft betrekking op studies waarvan de data gebruikt worden voor conformity assessments en is itt de Clinical Trials Regulation niet van toepassing op al het klinisch onderzoek. In mijn optiek zul je conform ISO 14155 (zie bijlage dan ook meestal goede klinische praktijken moeten toepassen, waarbij je afhankelijk van de invasiviteit/ belasting van het onderzoek voor de proefpersonen meer of minder elementen van goede klinische praktijken toepast (zie ANNEX I).

    1. Dank voor je reactie Annet.
      Zoals ik begrijp, mede aan de hand van de informatie van de CCMO, FAGG en MDCG, is de MDR van toepassing op klinisch onderzoek (KO) met medische hulpmiddelen en toebehoren dat in de EU wordt verricht (MDR artikel 1(1)), waarbij de MDR KO definieert als een ”systematisch onderzoek bij een of meer menselijke proefpersonen dat wordt uitgevoerd om de veiligheid of de prestaties van een hulpmiddel te beoordelen” (MDR artikel 2(45)). De definitie maakt hierbij geen onderscheid tussen KO tbv. conformiteitsdoeleinden en KO voor overige doeleinden. Over welke KO met medische hulpmiddelen door de verordening gereguleerd moeten worden zegt de MDR in overweging 71:

      Deze verordening moet gelden voor klinische onderzoeken waarmee wordt beoogd klinisch bewijs te vergaren dat de conformiteit van hulpmiddelen aantoont, en tevens basisvereisten bevatten voor ethische en wetenschappelijke beoordelingen voor andere soorten klinische onderzoeken van medische hulpmiddelen. (EN: This Regulation should cover clinical investigations intended to gather clinical evidence for the purpose of demonstrating conformity of devices and should also lay down basic requirements regarding ethical and scientific assessments for other types of clinical investigations of medical devices.)

      Ter implementatie maken de CCMO, FAGG en MDCG onderscheid tussen drie verschillende typen KO met medische hulpmiddelen:

      • Klinisch onderzoek dat wordt uitgevoerd in het kader van conformiteitsdoeleinden (MDR artikel 62/74.2)
      • Post-Market Clinical Follow-up (PMCF) onderzoek met invasieve en/of belastende procedures (MDR artikel 74.1)
      • Andere klinische onderzoeken met medische hulpmiddelen (MDR artikel 82)

      En ook in de door de genoemde bevoegde instanties en MDCG gepubliceerde guidances wordt er onderscheid gemaakt tussen klinisch onderzoek dat wel t.b.v. een conformiteitsbeoordeling wordt uitgevoerd en klinisch onderzoek dat niet t.b.v. een conformiteitsbeoordeling wordt uitgevoerd (zie afbeelding hieronder uit MDCG 2021-6 guidance, Annex I, Regulatory pathways).

      Dat er basisvereisten gelden voor andere soorten KO met medische hulpmiddelen wordt mi. ook bevestigd door de Memorie van toelichting bij de nieuwe NL’se Wet medische hulpmiddelen (MvT onderaan p.19).

      Tot slot wordt een nieuw lid toegevoegd aan artikel 1 van de WMO. Hiermee wordt op bepaalde onderdelen afgeweken van het vierde lid. Artikel 82, eerste lid, van Verordening (EU) 2017/745 bepaalt dat de verordening minder eisen stelt aan klinisch onderzoek dat niet tot doel heeft het in de handel brengen van een medisch hulpmiddel («ander klinisch onderzoek»). Lidstaten moeten echter aanvullende vereisten stellen voor dit soort klinische onderzoeken, teneinde de rechten, veiligheid, de waardigheid en het welzijn van de proefpersonen te beschermen (artikel 82, tweede lid, van Verordening (EU) 2017/745).

      De reikwijdte van de MDR is mi. dus breder dan enkel studies die worden uitgevoerd voor conformiteitsbeoordelingen. Als ik het goed heb nagezocht dan was dat ooit wel de bedoeling maar is eea. door de Raad van Europa (2015?) erin gekomen.

      Ik denk/hoop wel dat ergens in de komende tijd (jaren) er nog nadere verduidelijkingen volgen ten aanzien van definities en reikwijdtes aangezien de lidstaten nu ook nog niet alles op een en dezelfde wijze interpreteren. Zo valt PMCF onderzoek zonder extra invasieve of belastende procedures bij het FAGG onder MDR artikel 82 terwijl dit type onderzoek bij de CCMO niet onder de MDR valt.

      ___________
      Bronnen

Leave a Reply

Your email address will not be published. Required fields are marked *

two × 5 =